抗菌肽的种类与作用原理

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抗菌肽的种类与作用原理

根据抗菌肽对细菌、病毒和肿瘤细胞的作用不同，可以分为抗细菌肽、抗病毒肽、抗肿瘤肽、既抗细菌又抗病毒的抗菌肽、既抗肿瘤又抗微生物的抗菌肽等类型。

根据抗菌肽的来源不同也可以将抗菌肽分为昆虫抗菌肽、两栖动物抗菌肽、植物抗菌肽和哺乳动物抗菌肽等类型。动物源性的抗菌肽主要来源于动物的血液系统、胃肠道、皮肤粘膜和附睾等组织器官。哺乳动物抗菌肽主要由嗜中性粒细胞、白细胞、粘膜和皮肤的上皮细胞产生，可分为防御素和cathecilidins两大主要家族，cathecilidins因其前肽区域与猪巯基蛋白酶抑制剂cathelin相似而命名。昆虫抗菌肽存在于血液淋巴系统中，微生物或脂多糖可使其表达上调。按其结构可分为天蚕素类、含有半胱氨酸和分子内二硫键的昆虫防御素 (insect defensins)、富含脯氨酸的抗菌肽和富含甘氨酸的抗菌肽等。两栖动物抗菌肽可分为两类，即不含半胱氨酸且为线性a螺旋的肽，如蛙皮素magainin 2；以及分子中具有一个二硫键的肽，如brevinin一1 Arao

根据抗菌肽的氨基酸组成及结构特征，可分为五类（表3一1），本文采用Kim A.

Brogden的分类方法，介绍如下：

（一）阴离子抗菌肽

目前发现的阴离子抗菌肽(anionic peptides)的种类较少，其抗菌机制还不十分清楚

1996年，Brogden等在羊肺表面活性物质中鉴定出具有杀灭大肠杆菌、肺炎杆菌等病原微生物活性的3种富含谷氨酸和天冬氨酸的阴离子肽，可在30min内杀灭细菌。

  其发挥最大活性需要zn2+，并与zn2+形成复合物。提示zn2+可能作为阳离子盐桥，使小肽分子克服微生物表面的负电荷，穿过细菌外膜但不引起形态学变化。进人胞浆的阴离子小肽能与核糖体结合，抑制核酶的活性，降低胞内蛋白的溶解性，使蛋白质失活可能是其杀菌作用的关键。近年，在其他动物，如两栖动物、牛以及人体内也检测到阴离子抗菌肽的存在。

（二）线性阳离子螺旋肽

线性阳离子仪螺旋肽(linear cationic仪一helical peptides)具有近乎完美的双亲螺旋结构，即螺旋纵轴的一个侧面为带正电荷的亲水区域，另一侧为疏水性氨基酸占优势的疏水区域。此类抗菌肽分子质量约为4000，氨基酸残基数量多少于40个，且不含半胱氨酸，不形成分子内二硫键，N一末端区域富含亲水性碱性氨基酸残基，如赖氨酸和精氨酸，所带正电荷有利于与细菌膜上的酸性磷脂头上的负电荷作用而吸附到细菌膜上；C一末端含较多的疏水性氨基酸残基，疏水性的尾部有利于抗菌肽插人细菌膜的双层脂质膜中。

分子的两端各形成一个两亲性仪一螺旋，两个冖螺旋之间有甘氨酸和脯氨酸形成的铰链区，这种仪螺旋是破坏、裂解细菌的主要结构，当抗菌肽结合到细菌细胞膜上时，仪一螺旋相互聚集使细胞膜形成孔洞，细胞质外溢而致细菌死亡。若减少抗菌肽的仪一螺旋，其破坏细胞膜的能力降低。用圆二色谱法研究抗菌肽的高级结构发现，cecropin A的第1、11位氨基酸残基有很强的形成仪一螺旋倾向。抗菌肽在磷酸盐缓冲液中呈自由卷曲的构象，加人六氟丙醇降低溶液的极性以模拟细胞膜的疏水环境时，抗菌肽的仪一螺旋数量明显增多，这说明抗菌肽只是在结合或接近细胞膜时才形成发挥功能的高级结构。

比较有代表性的含有这种结构的抗菌肽有：昆虫中的天蚕素、非洲爪蟾中的滑爪蟾素、苦瓜多肽、蜂毒素(melittin)以及人体中的LL - 37等。天蚕素，又称杀菌肽，含31、39个氨基酸残基，不含半胱氨酸，有仪一两亲性螺旋区域，使它能渗透性杀死G一菌和G+菌，广泛存在于昆虫体内，如家蚕、柞蚕、果蝇、麻蝇、伊蚊等。目前已从昆虫体内发现20多种cecropin 类似物，如从果蝇分离出的andropin,从麻蝇分离出的sarcotoxln I和Il等，还有从猪小肠、双卷螺等分离出的cecropin的报道。cecropin对真菌也具有杀伤力。滑爪蟾素也是一类具有两亲性螺旋的抗菌肽，存在于蛙的皮肤和胃中，有21、27个残基，不存在半胱氨酸，以同基因多蛋白前体形式在体内合成，前体蛋白切开成几个片段，导致成熟肽产生。它形成两亲性仪一螺旋结构，向下一端呈疏水性，而另一端是亲水性，与天蚕素的结构类似。蜂毒素由26个氨基酸组成，分子中有5个碱性氨基酸，其中4个集中在肽段的c端 (KRKR)，它对G-菌和G+菌都有很强的抑制作用。LL一37是cathelicidin家族中唯一存在于人体的抗菌肽，与防御素相比，它不含有半胱氨酸，也无链内二硫键，为具有仪螺旋结构的两性分子。LL一37对细菌、真菌、包膜病毒、原虫等有着广谱的杀伤活性，不仅是人体天然免疫的重要介质，而且通过激活细胞因子，趋化免疫相关细胞等方式来增强机体的获得性免疫功能，并广泛参与一些炎症性疾病的发生发展过程。

（三）含半胱氨酸和二硫键的阴离子和阳离子肽

含半胱氨酸和二硫键的阴离子和阳离子肽（aniomc and catiomc peptides that contam cysteine and form disulphide bonds)是在分子内有1、6个二硫键的抗菌肽类，分子量约为4、6、10,且含半胱氨酸残基以及稳定的一片层结构，有代表性的是动物防御素（anl1 defensin)。

昆虫和植物防御素分别含有3和4个二硫键，并且都包含一个共同的结构：一个仪一螺旋，并借两个二硫键连接的卩一片层结构，即亮氨酸稳定的结构。例如，昆虫来源的 defensin A、非典型的阴离子卩一防御素、果蝇中的drosomycin以及植物抗真菌肽等。

哺乳动物防御素在其氨基酸序列和结构上明显区别于昆虫和植物防御素，根据空间结构的不同，可分为仪一、卩一和0一防御素三类，是哺乳类抗菌肽的主要成员，长18、42个氨基酸，含6个半胱氨酸，形成3对分子内二硫键，为阳离子型。仪一防御素首先从哺乳动物粒细胞中发现，已从人的中性粒细胞、兔的巨噬细胞、鼠和人的小肠Paneth细胞中分离出，一般含有29、35个氨基酸残基，它的三对分子内半胱氨酸二硫键位于Cl、C6、C2、C4、 C3、C5。Arg- 6与Glu- 24之间的盐键及每个单体中Cys、Tyr和Phe残基间的相互疏水作用，保证了二聚体空间结构的稳定性。卩一防御素广泛存在于不同的上皮组织中，可能参与上皮和粘膜的抗感染防御，一般含有38、42个氨基酸残基，卩一防御素二硫键位于Cl、 C5、C2、C4和C3、C6，它起初发现于牛的呼吸道上皮细胞，后又报道了许多其他动物和其他如舌、结肠上皮细胞的卩一防御素。冖防御素和卩一防御素基因密码位于8号染色体短臂第2区第3带（8p23）数百个碱基对片段上。0一防御素(rhesus 0一defensin，RTD一1）是最近从猕猴嗜中性粒细胞和单核细胞中分离的一种环状抗微生物肽，它含18个氨基酸残基，三对二硫键，环状多肽的杀菌活性3倍于打开链的类似多肽。

不同来源的防御素具有不同的抗菌谱：哺乳动物防御素能杀伤多种细菌和某些真菌，对真核细胞也有一定的毒性；昆虫防御素主要杀伤革兰阳性菌，对真菌没有作用；而植物防御素则与之相反，只对真菌有作用，一般不杀伤细菌。防御素除参与天然免疫外，还有可能参与细胞介导的获得性免疫。防御素还有可能是多功能的细胞效应分子，如可以调节组织型纤溶酶原激活物活性及调节平滑肌细胞的收缩。

除了防御素分子外，来自猪的protegrins和中国鲎的tachyplesins等也具有卩一片层结构，它们是由16、18个氨基酸组成的分子质量约2 000的抗菌肽，分子内含有两个二硫键以稳定反向卩一片层结构。

（四）含特异氨基酸的阳离子肽

含特异氨基酸的阳离子肽（cationic peptides enriched for specific amino acids)通常带有一个或多个占主导地位的氨基酸，该类抗菌肽不含半胱氨酸，但富含脯氨酸、精氨酸、色氨酸、谷氨酸以及苯丙氨酸等，由15、34个氨基酸残基组成，在两性分子内部形成分子内的a螺旋。虽然某些抗菌肽可以形成环状，但本质上是线性的。

例如，来源于牛的Bac7和来源于猪的PR39的脯氨酸和精氨酸含量分别为33％、49％和13％、33％，猪体内的prophenin的脯氨酸和苯丙氨酸含量分别为57％和19％，蜜蜂体内分离到的apidaecins中脯氨酸和精氨酸的含量分别高达33％和17％。

（五）来源于大分子蛋白的阴离子和阳离子抗菌肽

来源于大分子蛋白的阴离子和阳离子抗菌肽(anionic and cationic peptide fragments of larger proteins)多为大分子蛋白经蛋白酶作用后所形成，如来自人酪蛋白的casocidin T、来自乳铁蛋白的lactoferricin以及来自牛乳清蛋白、清蛋白肽、人血红蛋白、溶菌酶和卵清蛋白的抗微生物肽。它们的组成和结构与前述4类抗菌肽类似，也具有抗微生物活性，但它们的天然

免疫调节机制尚不十分清楚。

复合小分子肽主要成分：人参（五年以下人工种植）、牛骨髓肽、海洋鱼低聚肽、牡蛎肽、地龙蛋白肽、苦瓜肽、纳豆粉、菊粉

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