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食用菌在抗抑郁中的应用
在全世界范围内，近十亿人被不同程度的抑郁症困扰[1]。随着新冠肺炎疫情全球流行的持续，全球有心理健康问题的人数也在不断增加[2-3]。抑郁症，伴随着抑郁、焦虑、恐慌等一系列异常情绪，是青少年和成年人自残、自杀和犯罪等社会问题的主要原因之一[4]。目前，市面上现有的抗抑郁类疾病药物都存在一些疗效差、易复发、不良反应强烈等问题[5-6]。因此，制定新型安全有效的抗抑郁干预策略十分必要。
在我国，中药的使用历史悠久，早期研究已经发现一些在临床试验中证明具有抗抑郁效果的中草药，包括藏红花[7]和贯叶连翘[8]等，但是关于食药用真菌抗抑郁的研究较少。我国传统的食药用真菌 包括灵芝（Ganoderma lucidum）、香菇（Lentinula edodes）、冬虫夏草（Ophiocordyceps sinensis）和茯苓（Poria cocos）等，因其来源广泛、食用历史悠久，保健功效显著，具有巨大的研究开发潜力 [ 9 ]。
近年来，食药用真菌的各种生物活性被不断发掘出来，其中含有的抗抑郁生物活性成分具有多靶点、安全温和、副作用小等优点[10]。美国一项12年长期人群研究结果发现，食用蘑菇的人群患抑郁症 的风险较低[11]。由于抑郁症的发病原因复杂[12]，所以食药真菌抗抑郁的机制也相对复杂，现有的研究表明其主要通过调节单胺类神经递质、调节免疫细胞因子、调节神经营养因子及保护神经元等方式达到抗抑郁的效果。笔者根据不同的机制总结 3 大类，包括提高机体抗氧化能力、调节单胺类神经递质和其受体以及多种机制交互作用，共12种具有抗抑郁作用的食药用真菌及其活性成分的研究进展，以期为开发食药用真菌来源抗抑郁药物和功能食品提供参考。
一、提高机体抗氧化水平
抑郁症的发生伴随着抗氧化水平的降低以及氧化和亚硝化通路上调，即抗氧化物与活性氧（reactive oxygen species，ROS）或活性氮（reactive nitrogen species，RNS）之间的失衡[13]。在失调环境下，积累的ROS和RNS通过不同机制引起神经损伤，例如神经炎症、诱导ROS和RNS通路副产物的神经毒性作用，如犬尿氨酸，以及氧化应激损伤。而这种神经损伤，尤其是神经炎症，是抑郁症的一个重要特征，也可能是抑郁症的病因之一[14]。
因此，摄入抗氧化活性物质可以增加机体的抗氧化水平，减轻抑郁引发氧化应激和炎症反应，缓解神经损伤。一些具有抗氧化活性的食药用真菌，例如香菇和白黄侧耳（Pleurotus cornucopiae），主要是通过提高机体抗氧化水平来减轻抑郁症状的。
1.1、白黄侧耳
白黄侧耳又称小平菇，属于伞菌目多孔菌科侧耳属，是侧耳属中一种低温型食用真菌。麦角硫因（ergothioneine，ERGO）是一种主要存在于大型真菌中并具有抗氧化性能的氨基酸[15]。ERGO具有亲水性和膜不渗透性，但在小鼠脑神经元发现存在特定的载体介导的转运系统——肉碱/有机阳离子转运体（camitine/organic cation transporters，OCTN1）[16]。因此，ERGO可能通过血脑屏障，进而参与神经元分化，并且可能有助于脑部的抗氧化反应。有研究表明，连续2周分别给小鼠喂食化学合成的ERGO和从白黄侧耳中提取的ERGO，小鼠血浆和大脑中的ERGO浓度增加，两者均可显著减少强迫游泳实验（forced swim test，FST）和悬尾实验（tail suspension test，TST）中的不动时间[17]，表明ERGO是白黄侧耳抗抑郁作用的主要成分。口服的ERGO通过血液输送穿过血脑屏障，双皮质素阳性细胞水平显着增加，表明ERGO缓解抗抑郁效果可能与促进神经元分化有关[18]。
1.2、 双孢蘑菇
双孢蘑菇（Agaricus bisporus）又称白蘑菇、蘑菇、洋蘑菇，属于伞菌目蘑菇科，含有丰富的氨基酸、 多糖、蛋白质、维生素等营养成分，是全世界消耗最多的食用真菌[19]。研究发现从双孢蘑菇的新鲜子实体中提取的葡糖半乳聚糖（glucogalactan polysaccharide，GA）对三甲基氯化锡（trimethyltin，TMT）诱导大鼠神经病变具有治疗效果[20]。GA能够显著刺激脑组织中神经递质和NO的产生以及显著降低氧化应激压力。结果表明GA具有保护神经系统和改善大脑，进而达到缓解抑郁的作用。
1.3、 姬松茸
姬松茸又称巴西蘑菇，是具杏仁香味，口感脆嫩的食用真菌。近年来，研究发现姬松茸的更多药理功效，如抗氧化、免疫调节、抗炎、抗菌、抗癌、抑制肿瘤生长以及抗糖尿病活性的肝保护[21]。在迷宫测试和社交互动测试中，发现口服姬松茸提取物（A. blazei extract，AbSE）对缺血性焦虑具有抗焦虑作用[22]，将AbSE（4、8、10mg·kg-1）口服治疗动脉闭塞引起的脑缺血性焦虑30d，通过高架十字迷宫测试和社交互动测试，每天口服AbSE的给药治疗表现出抗焦虑效果。口服AbSE显著提高脑缺血大鼠的脑单胺水平，提高血浆皮质酮水平以及降低氧化应激反应。结果表明，AbSE可通过降低氧化应激水平来治疗由脑缺血/再灌注引起的焦虑。
二、调节单胺类神经递质和其受体
多项研究表明，单胺类神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）水平降低是抑郁症的主要病因之一[23]。在动物和临床研究中，NE、5-HT和DA的减少已被确定为抑郁症的重要生物标志物[24]。单胺神经递质再摄取抑制剂作为抗抑郁药物，抑制单胺神经递质的回收，保持较高的神经递质的浓度，从而抗抑郁样的情绪和行为[25]。
在调节神经递质和其受体下的食药用真菌的抗抑郁机制主要分成两种，一是含有类似单胺类神经 递质的结构，例如刺芹侧耳（P. eryngii）中活性成分色胺，直接作为神经递质类似物发挥作用；二是通过调节神经递质受体，限制受体对单胺类神经递质的回收，间接导致神经递质水平提高，包括安络小皮伞（Marasmius androsaceus）和灰树花（Grifola frondosa）。这两种抗抑郁机制最终都能达到提高单胺类神经递质浓度的目的。
2.1、安络小皮伞
安络小皮伞是我国传统的药用真菌。近年来，有研究发现从安络小皮伞提取的胞外多糖 （exopolysaccharide polysaccharide of M.androsaceus，MEPS）具有抗抑郁活性的功能。通过深层发酵的方式提取MEPS，小鼠连续给药7d，MEPS显著降低FST和TST中的不动时间，并且提高下丘脑中 单胺递质的水平，包括多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和5-羟基吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）[26]。随后，在慢性不可预测的轻度应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）诱导的抑郁大鼠模型中，MEPS除提高单胺递质的水平外，并且提高CUMS小鼠模型的酪氨酸羟化酶的表达水平[27]。在对胞外多糖的活性组分进一步分离后，发现通过DEAE-52离子交换柱分离出来的组分MEPS2，也具有抗抑郁作用，机制可能是提高儿茶酚胺的合成与释放，并且酪氨酸羟化酶，多巴胺受体和Ca2+和钙调素依赖性蛋白激酶II在此过程中也起到重要作用[28]。
2.2、刺芹侧耳
刺芹侧耳俗称杏鲍菇，属于伞菌目侧耳科，是我国广泛栽培的食用真菌。刺芹侧耳含有β-1，3-葡聚糖、洛伐他汀、ERGO以及活性肽Eryngin等多种生物活性化合物，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒以及提高免疫力等诸多功效[29]。
经过FST和Morris水迷宫测试评估，长期每天服用刺芹侧耳乙醇提取物后，去卵巢大鼠的抑郁样行为和记忆障碍得到缓解[30]。卵巢切除术后突触体锌含量的增加受到刺芹侧耳提取物的抑制，而突触小泡中的锌对记忆功能很重要，并且与抑郁症的发生有关。在对刺芹侧耳乙醇提取物进行XAD-16树脂纯化后，经LC-MS鉴定具有抗抑郁功能的组分的分子结构为色胺，一种神经递质。在放射性同位素标记的受体结合试验中，刺芹侧耳乙醇提取物和HPLC分离的组分均具有较高的特异性血清素受体结合活性[31]。
2.3、灰树花
灰树花俗称“舞菇”，属于担子菌亚门层菌纲非褶菌目多孔菌科树花菌属。灰树花是中国传统的食用真菌，具有保健和药用价值。在《神农本草经》中，记载其具有“调和脾胃，安定神志”的功效。
保红坤等[32]按不同剂量(5、8、12.5mg·kg-1)给小鼠腹腔注射灰树花蛋白β-葡聚糖（GFPβG）， 并将生理盐水和丙咪嗪（15mg·kg-1）分别设置为空白对照和阳性对照，灰树花GFPβG显著减少FST和TST中的不动时间，这与阳性药物丙咪嗪的作用效果相似。灰树花的β-葡聚糖可以刺激其受体Dectin-1的表达，而Dectin-1进一步上调下游α- 氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA）受体亚基p-GluA1（S845），GluA1，GluA2和GluA3的水平[33]。使用Dectin-1抑制剂昆布多糖（laminarin）和AMPA特异性抑制剂GYKI 52466可以阻断GFPβG 抗抑郁效果进一步验证GFPβG抗抑郁机制是通过Dectin-1/AMPA受体途径。在药效的持续效果上，GFPβG停药后已上调的AMPA受体亚基p-GluA1（S845）/GluA1水平和抗抑郁效果可持续3d。
三、多种机制交互作用
近年来，越来越多的研究发现抑郁症与免疫激活和细胞因子有关，包括抑郁导致炎症，炎症导致 抑郁以及双向关系[34-35]。抑郁症在临床上表现为炎症因子水平上升、抗炎因子水平下降[36]，而抗抑郁药治疗可逆转这种症状，从而提出抑郁症的“炎症因子假说”。
脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是主要的神经营养因子之一，在神经元的维持和存活以及突触可塑性中起着重要作用。抑郁症患者的BDNF表达降低，而抗抑郁药上调BDNF的表达，进而提出抑郁症的“神经营养因子假说”[37]。
由于抑郁症的机制复杂且并不明确[38]，目前，相关机制的发现主要通过对临床抑郁症患者的生理生化分析，筛选出抑郁症特有的标志物，进而推断其在抑郁症发生中的作用。食药用真菌在抗抑郁症状的机制可能包含抗氧化应激、调节细胞因子、调节单胺类神经递质和受体、调节神经营养因子在内的多种机制。
3.1、灵芝
灵芝是多孔菌科真菌的子实体，是具有上千年药用历史的药食两用真菌。作为珍贵的中药材，灵芝的子实体、菌丝体和孢子粉都含有多种药理活性成分[39]。
中医认为灵芝性甘平、具有安神的作用。给小鼠喂食灵芝菌丝体的水提取物(100~400mg·kg-1)，通过FST和高架十字迷宫实验，发现该水提物具有抗惊厥，抗抑郁和抗焦虑作用[40]。此外，研究发现灵芝孢子粉和灵芝孢子油具有抗抑郁的效果。灵芝孢子粉是通过破碎灵芝在生长成熟期弹射出来的孢 子获得的，保留灵芝的全部遗传物质和保健作用。灵芝孢子粉能显著缓解大鼠的抑郁样行为，服用灵芝孢子粉的抑郁大鼠血清中的炎症因子（IL-6、TNF-α）的含量显著减少，大鼠脑内去甲肾上腺素的含量减少，5-HT的含量增加，并能增加抑郁大鼠脑内海马区BDNF蛋白表达[41]。灵芝孢子油，是通过超临界萃取技术从破壁的灵芝孢子中提取的油状脂质物，集中了灵芝孢子的多种活性成分。将灵芝孢子油（850、283、141.5 mg·kg-1）连续2周灌胃慢性轻度不可预见刺激模型小鼠，从行为学测试的结果来看，灵芝孢子油具有显著的抗抑郁效果，并且显著降低海马谷氨酸的含量[42]。此外，还有一项研究发现，灵芝多糖可以抵抗肾上腺酮诱导的神经细胞凋亡，表明其具有神经保护的作用[43]。
3.2、茯苓
茯苓属于多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，是药食两用真菌。在《草本正》中提到能“利窍去湿，利窍则开心益智”，并作为开心散、逍遥散等一些抗抑郁中药复方的重要组成部分。茯苓的主要生物活性成分包括三萜类化合物、脂肪酸、甾醇和多糖[44]。
茯苓醇提物通过抑制脂多糖刺激的NF-κB信号通路达到较强的抗炎能力，而抗炎能力能够缓解压力引起的炎症反应[45]。将茯苓水提物管饲法给药不可预测的慢性轻度应激(unpredictable chronic mild stress，UCMS)模型大鼠5周，茯苓水提物给药后大鼠中的DA、5-HT水平显著提高，并且降低UCMS大鼠额叶皮层中p38，NF-κB和TNF-α的水平[46]。在硫酸茯苓多糖对同样是UCMS大鼠模型的抗抑郁作用研究中，硫酸茯苓多糖减少UCMS大鼠强迫游泳的不动时间，明显改善大鼠空间学习和记忆能力，减轻海马神经元损伤，提高AMPA受体GluR1的表达和磷酸化[47]。
然而，徐燕等[48]在研究茯苓微粉（1.5 g·kg-1）和茯苓多糖（0.9 g·kg-1）对慢性不可预知抑郁应激模型大鼠的抑郁样行为的影响后发现，茯苓多糖组的抗抑郁指标均弱于茯苓微粉组。因此，作者推测单纯的茯苓多糖对抑郁并没有明显效果，而是茯苓的多种成分共同产生作用。此外，近期研究指出茯苓活性成分的茯苓三萜提取物在UCMS模型中也有抗抑郁作用，茯苓三萜提取物（15g·kg-1）恢复了大鼠海马中脑源性神经营养因子和神经生长因子的水平。通过进一步对肠道菌群的16SrRNA基因测序和LC-MS代谢分析，盲肠内容物代谢组学发现与茯苓三萜抗抑郁作用相关的13个生物标志物，而与盲肠内容物代谢与肠道菌群存在很强的相关性，包括初级胆汁酸生物合成、牛磺酸和亚牛磺酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢 [49]。
3.3、 香菇
香菇因其肉质肥厚细嫩，味道鲜美，被称为世界第二大食用真菌。香菇多糖（lentinan，LNT）是香菇中抗抑郁的主要成分，是以β-D（1→3）葡聚糖残基为主链，侧链为（1→6）葡聚糖残基的水溶性葡聚糖，具有调节神经递质受体表达和活化以及降低炎症的作用[50]。马倩等[51]建立改良的轻度不可预见性的慢性应激抑郁模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS），在造模前1h给药（2.5、 5.0mg·kg-1），连续给药28d，结果表明不同剂量LNT的给药组与对照组相比，LNT给药后可以显著缓解慢性应激反应，降低血清中的炎症细胞因子TNF-α和IL-6，增强小鼠海马血清素受体5-HT1A的表达。孙丽娟[52]研究LNT对小鼠具有的抗抑郁行为的效果，腹腔注射LNT可以增强小鼠大脑前额叶AMPA 受体亚基GluR1 S845的磷酸化水平，进而影响AMPA突触的可塑性。LNT的抗抑郁机制是通过增加Dectin-1受体水平，进而抗抑郁样行为[53]。此外，体外细胞试验表明LNT还可以保护H2O2 氧化损伤的神经细胞[54]。
3.4、 猴头菌
猴头菌（Hericium erinaceus）又称猴头菇、猴头蘑，属于多孔菌目齿菌科，是中国传统的食用真菌， 其菌肉鲜嫩，研究已证实从其子实体或菌丝体中提取的生物活性化合物具有抗氧化、抗糖尿病、抗微生物、降血糖和降血脂特性[55]。
已有研究发现猴头菌的提取物可以促进海马体神经发生来达到抗抑郁和焦虑症状[56]。猴头菌还可以调节因肥胖而产生的情绪和睡眠障碍的心理问题[57]。猴头菌中的猴头菌酮可以通过MEK/ERK和PI3K-Akt刺激神经生长因子（nerve growth factor，NGF）的合成[58]，而抑郁症的发生与NGF分泌减少有关。从猴头菌中发现的猴头菌素（amycenone）能够改善口服脂多糖致郁小鼠的抑郁样行为，并且 降低其血清中的前炎症因子TNF-α和提高抗炎因子IL-10[59]。此外，猴头菌中富含的猴头菌素可以减少反复约束压力引起的抑郁行为[60]。猴头菌的抗抑郁机制以及抗抑郁活性物质是多样复杂的，需要进一步的深入研究[61]。
3.5、 冬虫夏草
虫草，由昆虫病原真菌侵入昆虫体内逐渐形成，真菌侵入后使虫体充满菌丝形成菌核，并在菌核表面覆盖菌丝层以及生长出子座，因形似虫似草，故称其为虫草。其中，由冬虫夏草形成的虫草，被称作冬虫夏草。
冬虫夏草是一种珍贵的药用真菌，其主要活性成分包括虫草素、虫草多糖、虫草酸、虫草多肽，研究证实冬虫夏草在抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、免疫调节以及抗抑郁等方面均具有显著效果[62]。其中，虫草素是冬虫夏草抗抑郁的主要活性成分[63]。在建立CUMS小鼠模型的最后三周连续服用虫草素和氟西汀（FLU，阳性对照药物），经行为学测试表明虫草素在CUMS模型中发挥了抗抑郁作用[64]。在对海马体的生化分析后，发现虫草素提高了血清素（5-HT）和NE浓度，降低炎症因子TNF-α和IL- 6的水平。此外，虫草素可以通过调节前额叶AMPA 受体信号传导[65]，比抗抑郁药物丙咪嗪具有更快速的抗抑郁疗效[66]。此外，研究发现一些其他虫草也含有虫草素的抗抑郁活性成分，例如蛹虫草（Cordyceps militaris）[67]。
3.6、黑柄炭角菌
乌灵参是炭角菌科炭角菌属黑柄炭角菌（Xylaria nigripes）的菌核，属于药用真菌，其中含有多种生物活性分子，如糖苷、类固醇、氨基酸以及具有神经保护的Xylarinaps A–E[68]。研究表明，乌灵参具有抗抑郁和治疗失眠的作用，可用于临床治疗抑郁和失眠[69]。
在临床研究中，以乌灵菌粉为主要成分的乌灵胶囊可以改善中风后抑郁症大鼠学习和记忆障碍[70]以及可以缓解二型糖尿病患者的抑郁[71]，可能归因于其抗氧化和抗炎能力。此外，对于患有癫痫的抑郁症患者，在乌灵胶囊治疗12周后，抑郁症状得到显著缓解，并且对癫痫患者的耐受性良好[72]。在学习型无助（learned helplessness，LH）抑郁动物模型中，乌灵菌粉的干预调节了与TSPO介导的线粒体信号通路相关的多种蛋白质的表达水平[73]。
翟文珠[74]对乌灵菌粉成分进行分离纯化，得到化合物Acortatarins A（一种吡咯生物碱类化合物），并发现该化合物与临床抗焦虑药物丁螺环酮的结构相似。此外，通过检测细胞中BDNF的表达水平，发现乌灵菌粉乙酸乙酯组分可提高BDNF的mRNA水平，由此判断乙酸乙酯组分含有抗抑郁活性物质。
04、展望
近年来，随着药食同源理念的深入人心，越来越多的学者开始关注食药用真菌资源的开发和利用，对其中复杂生物活性成分的研究也不断深入。笔者按照作用机制总结3大类（提高机体抗氧化水平、调节单胺类神经递质和其受体、多种机制交互作用）共12种具有缓解抑郁功效的食药用真菌及其生物活性成分（表1），它们在动物试验中均显示出较好的治疗潜力。此外，与传统的精神类化学合成药物相比，食药用真菌及从中提取的抗抑郁活性成分往往副作用更小，从而能够提高治疗的安全性。
值得注意的是，包括抑郁症在内的抑郁相关疾病由于发病机制复杂、原因众多，在动物水平上存在多种不同的造模方法，例如慢性应激模型、学习无助模型、社会失败模型、管束缚模型等[75]。因此，针对不同类型的抑郁，食药用真菌的干预效果需要进一步考量。此外，很多研究都停留在样本数较少的动物实验阶段，缺乏相关临床数据的支撑。所以，在将食药用真菌的抗抑郁活性成分应用于临床治疗之前，还需要通过大规模双盲、安慰剂对照临床试验验证其有效性和安全性。
在机制研究方面，已证实部分食药用真菌能够作用于微生物–肠–脑轴，通过调节单胺类神经递质等神经营养因子的分泌等方式缓解抑郁症状。但是，食药用真菌调节微生物–肠–脑轴的具体分子机 制还需深入阐明[76]。此外，对于食药用真菌中抗抑郁活性物质的提取很多都停留在粗提物阶段，甚至是未经提取，这就给相关活性成分的结构鉴定和产品开发带来了困难。因此，未来有必要进一步完善食药用真菌中抗抑郁活性成分的功效研究，从而为新型有效的食药用真菌来源抗抑郁药物和功能食品的开发提供参考。
原文来源：陆顺，杨璇，冯雨菡，等.抗抑郁食药用真菌及其活性成分研究进展[J].食用菌学报, 2022，29（3）：101~110
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