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肽和蛋白类药物递送系统研究
近期，美国塔夫茨大学许巧兵教授和David L. Kaplan教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊2022年第345期发表了题为“Challenges in delivering therapeutic peptides and proteins: A silk-based solution”的综述文章，总结了基于蛋白的肽和蛋白类药物递送策略。
肽和蛋白类药物在过去几十年里受到广泛关注，其优势在于高选择性、可相对避免脱靶效应以及药物之间的相互作用，已被应用于免疫、感染、内分泌和肿瘤等相关的疾病。但是，肽和蛋白类药物的递送仍面临诸多挑战，如难以进入细胞、容易降解等问题，因此，本文介绍了肽和蛋白类药物的特征及其递送方面的挑战和相关策略，在此基础上详细总结了基于蛋白材料的药物加工、储存和递送策略，期望能够克服目前肽和蛋白类药物递送中的问题。
1、肽和蛋白类药物的物理化学特征及其递送
与许多小分子药物相比，肽/蛋白质类药物由于氨基酸残基上有阴离子基（羧基）或阳离子基（胺基和胍基），亲水性较强，对热、离子（酸、碱、金属离子）、有机溶剂和其他外部因素更敏感，物理化学稳定性较低，它们还具有相对较短的半衰期，所以肽和蛋白类药物的递送有更多需要解决的问题。目前超过90%的肽和蛋白类药物通过非肠道途径给药，包括静脉（44%）、皮下（33%）和肌内注射（14%），因为肽和蛋白类药物在胃肠道中容易酶解和水解，并且难以通过肠上皮细胞之间的紧密连接，目前只有4%的药物获批利用口服给药的方式进入人体。
2、肽和蛋白类药物常用的递送系统及挑战
为了防止药物的降解，常常利用聚合物材料递送肽和蛋白类药物，以提高药物的生物利用度和递送效率，如聚酯，聚原酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐和聚电解质。其中，聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚乙烯醇（PVA）最为常用，可提高药物稳定性、控制药物的释放。但是基于合成性聚合物材料的蛋白类药物递送有许多难以避免的问题，如在加工的过程中有机溶剂的使用、过大的剪切力或高温，都会破坏蛋白的活性。此外，基于聚合物的递送系统在灭菌的过程中容易变形与融化。就生物兼容性来说，合成性聚合物如PLA、PLGA在体内水解后会形成乳酸或乙醇酸，导致炎症发生，带来生物安全问题。在药物的释放方面，合成型聚合物载体倾向于通过骨架溶蚀释放药物，与表面溶蚀相比，难以控制药物的释放。不可降解的聚合物可通过扩散机制控制药物释放，但是这种材料需要在治疗后二次干预以除去聚合物。考虑到以上问题，肽和蛋白类药物亟需新的递送策略。
3、基于的药物递送策略
首先，基于的药物装载过程为基于水的加工过程。而很多肽和蛋白类药物都是水溶性的，只需简单混合就可以被装载于再生水溶液中，再加工为不同的材料型，如微球、纳米粒、水凝胶和微针，避免了有机溶剂的使用和残留。此外，蛋白与蛋白类药物的相互作用具有稳定蛋白类药物的作用，可以在溶液、固相粒子及体内防止蛋白类药物的去折叠，提高生物利用度。蛋白还具有高热稳定性，适合常规的灭菌方法，可在灭菌后载药，维持蛋白类药物的活性。
在药物的释放方面，蛋白具有较高的机械强度和韧度，可以在体外增加药物稳定性，在体内控制药物释放。而且蛋白可以在蛋白水解酶如蛋白酶XIV、α-糜蛋白酶、蛋白酶K、木瓜蛋白酶和胶原酶的作用下降解，因此可以利用其酶降解特性控制药物的释放，其降解产物可以在体内被吸收、代谢而不产生炎症，支持了蛋白材料的临床转化。
基于的递送系统可以微球、纳米粒、水凝胶、微针的形式递送肽或蛋白类药物，以实现不同的功能。基于的微球可以通过微流控、喷雾干燥、喷雾冻干、高压静电等方法来制备，此外，有研究提出一种基于/PVA薄膜的水基制备方法，可以包封牛血清白蛋白并实现缓释[1]。
制备纳米粒的方法有盐析或去溶剂法、PVA/混合薄膜法以及静电纺丝法，已有研究用这些方法包载胰岛素[2]、血管内皮生长因子（VEGF）[3]，使它们缓慢释放。基于的水凝胶可以通过涡旋、超声、电凝胶化、酶交联以及pH的变化来制备，已有研究利用水凝胶递送VEGF抗体，如贝伐单抗，可以实现超过1-2个月每日释放治疗范围内的药物[4]。
微针相比于聚合物微针，其制备过程更简单，不会破坏蛋白的生物活性，如图1所示，只需将载药溶液浇注的预先制备好的聚二甲基硅氧烷（PDMS）负模中，干燥后便可形成载药微针，已经有研究用这种方法制备载有辣根过氧化物酶的微针，在维持酶活性的同时实现缓慢释放，可持续释放至少一年[5]。
美国塔夫茨大学Stern Family Endowed终身荣誉教授，担任生物医学工程系的系主任，曾获得多项教学奖项，被选为美国医学和生物工程学院院士，研究生物材料、组织工程，在丝蛋白生物材料的研究领域有很深的造诣和极高的学术地位。
【参考资料】
[1] Wang X, et al. Silk nanospheres and microspheres from silk/pva blend films for drug delivery[J]. Biomaterials, 2010, 31 (6): 1025-35.
[2] Yan H-B, et al. Biosynthesis of insulin-silk fibroin nanoparticles conjugates and invitro evaluation of a drug delivery system[J]. Journal of Nanoparticle Research, 2008, 11 (8): 1937.
[3] Kundu J, et al. Silk fibroin nanoparticles for cellular uptake and control release[J]. Int J Pharm, 2010, 388 (1-2): 242-50.
[4] Lovett M L, et al. Silk hydrogels for sustained ocular delivery of anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) therapeutics[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2015, 95 (Pt B): 271-8.
[5] Tsioris K, et al. Fabrication of Silk Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery[J]. Advanced Functional Materials, 2012, 22 (2): 330-335.
复合小分子肽主要成分：人参（五年以下人工种植）、牛骨髓肽、海洋鱼低聚肽、牡蛎肽、地龙蛋白肽、苦瓜肽、纳豆粉、菊粉
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